亚甲基四氢叶酸还原酶瑕疵导致的家族性癫痫性脑病

椟之中之珠（Pearls）：

1、亚酮四氢胡萝卜素还原酶（MTHFR）诱因是帕金森氏症病态帕金森氏症的罕不知病因；

2、发现血金色素型式谷胱甘肽（homocysteine）水准减少上升诊断MTHFR诱因的风险；

3、针对MTHFR诱因的基因突变检测有助于本病征与其它型式谷胱甘肽便磷酸化诱因则有统病态营养不良的辨别。

椟匮待开（Oy-sters）：

有所不同的MTHFR基因突变型避免的临床遗传基因和预后并非完全一致。

亚酮四氢胡萝卜素还原酶（MTHFR）诱因是一种罕不知的不常染色体隐病态遗传病，包含在型式谷胱甘肽便磷酸化则有统病态营养不良范畴。MTHFR不可逆地合成5,10-亚酮四氢胡萝卜素转成5-亚酮四氢胡萝卜素。

MTHFR基因突变变异和型式谷胱甘肽减少除了与易栓病征则有统病态外，有少数MTHFR基因突变变异症状还被发现描述（为其他特性），以外发挥为神经元则有统诱因。这些诱因包括发育不良延先于、帕金森氏症中风、进自为病态神经元功能退化、之中枢病态呼吸衰竭，再度避免昏迷。这一酶诱因避免帕金森氏症发生前提尚不恰当。

意大利学者Francesco Salvatore等在同类型的Neurology俱志Pearls ＆ Oy-sters栏目上报道了一个家则有，包含3名症状（2名亲兄妹和1名姨表亲），临床发挥为以往有数的神经元则有统病征状，水平供称MTHFR诱因。

发现血、尿型式谷胱甘肽水准减少相符了初步诊断，并经由对其之中2名症状进自为基因突变测序再度求医。尽管症状尤其有所不同的MTHFR基因突变基因突变，但是其临床特性和帕金森氏症病态帕金森氏症偏头痛年岁关联不小。

病例资料（家则有布不知布1）：

三名症状祖父母以外非近缘婚配，早产及产期无异不常政治事件。P1祖父母和P2、P3的祖父母为同卵姊妹。三名症状以外在长大后早期即消失吸吮乏力、肌肉张力很低、小竖、胃痛等临床发挥。

P2年岁最长，1同月龄时因孩童咳嗽首次求医，稍先于进展为难治病态全面病态帕金森氏症。小脑MRI辨识大小脑萎缩合并侧小脑室及肺部下腔之中度扩张、额底部小脑沟回异不常。其神经元则有统功能迅速变差，逐渐进展至胃痛和失血过多，再度因呼吸衰竭在7同月龄死亡。

P1和P3分别在18同月龄和10同月龄因孩童咳嗽求医。EEG辨识同时众所周知水平失律，特性为无序的倒数极高幅慢波，随机消失非同步多故称病态棘尖波。意味著因反复细菌感染，P1对ACTH放射治疗反应差；填充降回胺类和拉莫咪唑放射治疗2同月后中风部分控制；随后因中风频率便度上升填充戈吡酯放射治疗。

P3亦有反复感染，初始放射治疗为氨己烯酸，此后分别填充降回胺类和戈吡酯。戈吡酯对两个症状以外理论上。P1和P3分别已服用戈吡酯36同月和18同月，以外无便消失帕金森氏症中风。

P1和P3发挥造出不同以往的发育不良延先于。P1虽然有肌肉张力减少，但也可在5岁龄时独自自为走；症状尤其社交能力、情绪友善，但不会说话。P3在1岁龄消失重度自觉民族运动发育不良持久，重度肌肉张力很低下，发挥为完全竖后仰，不会保持坐姿或时将。2岁龄时因为急病态呼吸诱发自为心管切开术放射治疗。

P1和P3的小脑MRI以外辨识弥漫病态白质高高密度、幕上和肺部下腔扩张、小小脑和小脑干小竖、以及胼胝体菲薄。P1可不知右下侧肺部发炎和2个水肿故称；P3可不知颞区和额区轻微大小脑萎缩（布2）。家族其它成员无帕金森氏症、卒之中或智能障碍病态营养不良史。

生化检查辨识P1和P3血金色素型式谷胱甘肽水准减少（以外值180.85 μMol/L），羧酸水准减少，尿酮降回二酸排泄无上升；血金色素和尿乳酸水准上升，缺乏症B12和胡萝卜素水准、C3酯酰肉碱和金色细胞平以外尺寸还维持在正不常水准。

鉴于早产儿血金色素和尿型式谷胱甘肽水准很高、羧酸浓度很低，且无金色细胞增大和酮降回二酸异不常，确认为MTHFR诱因的风险更大，而非β-胱硫醚合成酶诱因这一最不常不知的高胱氨酸病征营养不良（该病征羧酸水准减少）。

MTHFR基因突变测序辨识P1和P3以外有有所不同的两个俱合基因突变：c.547C＞T(p.R183X)和 c.1013T＞C (p.M338T)，上述基因突变分别位于第4号和第6号胺基酸（布1）。在重型MTHFR诱因症状之中以外已有上述基因突变纯合子的报道。

P1和P3的祖父母（同卵姊妹）是c.1013T＞C (p.M338T)俱合基因突变的据称；两早产儿的哥哥（已知彼此无近亲）是c.547C＞T(p.R183X) 俱合基因突变的据称。

此外，P1和P3以外因母则有遗传，成为不常不知多态核糖体c.667C＞T（p.A222V）的俱合体，该多态核糖体是抑郁症营养不良的风险因素所。P2水平供称MTHFR诱因，因其精神病帕金森氏症病态帕金森氏症，且有羧酸水准减少和型式谷胱甘肽尿病征。对P2和P3的兄弟姐妹、舅舅和外祖祖父母进自为基因突变分析（布1），发现除外祖父外以外为该病征的据称。

通过生化检查进自为诊断后，P1和P3即开始系统设计亚胡萝卜素（1.55 mg/kg/d）和甜菜碱（100 mg/kg/d）放射治疗。6同月后可不知血金色素型式谷胱甘肽水准轻度减少，18同月后减少至基线水准。放射治疗期间可不知肌肉张力轻度改善。

布2：（A）P1：右下外边水肿故称周边地区胼胝体变厚、高密度上升（箭竖所指）；小脑室（特别是右下侧）扩张。（B）P1：右下外边和扣带回水肿故称（弯角箭竖）周边地区胼胝体变厚、高密度上升（白箭竖），并延伸至右侧（金色箭竖），意味著避免角化跨胼胝体的继发病态轴索变病态。（C）P3：脑干和外边的小脑容积提高（箭竖造出口处），可不知与上皮形成延先于则有统病态的弥漫病态白质高密度抬高。（D）P1：小脑桥（箭竖造出口处）和小小脑海生部下方缘的小竖；小脑胼胝体变厚亦可不知（弯角箭竖造出口处）。（E）P3：小脑桥部因风湿热避免的竖腿延长（箭竖造出口处）；胼胝体变厚亦可不知；窦汇周边地区硬小脑膜腔肿大可不知（弯角箭竖造出口处）；注意含造影剂血浆造成的周边地区硬小脑膜增强接收器。

讨论：

MTHFR诱因是最不常不知的胡萝卜素代谢则有统病态先天病态变异。除代谢则有统病态的变化外，本病征还与范围很广的一则有列临床病征状则有统病态：自觉民族运动发育不良持久、帕金森氏症、进自为病态神经元退自为病态病变、脊髓病、自觉病态营养不良、小脑血管政治事件（老年症状）等。

生化检查发现血金色素型式谷胱甘肽减少、羧酸减少、无巨金色细胞贫血和酮降回二酸尿病征。放射治疗旨在在于减少血型式谷胱甘肽水准；放射治疗类固醇包括抗生素甜菜碱、羧酸、胡萝卜素、缺乏症B12和5-酮四氢胡萝卜素等亲和型式谷胱甘肽磷酸化现实生活的类固醇，可上升羧酸水准。

在P1和P3之中，可用亚胡萝卜素和甜菜碱放射治疗虽然在临床诊断恰当后几天后开始，但是只有轻微效果。对放射治疗反应较差的诱因意味著是放射治疗开始间隔时间较先于，且症状有2个水平有害的基因突变（并有p.A222V多态核糖体），避免MTHFR蛋白酶减少。另外有报道在2个重度MTHFR诱因案例之中可用甜菜碱和胡萝卜素放射治疗单方面。

在MTHFR诱因症状之中消失的帕金森氏症病态帕金森氏症已被归因于型式谷胱甘肽介导的代谢病，可拮抗GABA激素，并在之中枢则有统激活谷氨酸则有统病态（危险病态）兴奋病态现实生活。先前仅有一例多药耐药病态帕金森氏症案例被报道。

本案例之中，对P1和P3系统设计戈吡酯可理论上地控制帕金森氏症中风，意味著是由于戈吡酯能之中和高型式谷胱甘肽血病征避免的多种神经元则有统危险病态effect。虽然针对MTHFR诱因症状发生孩童咳嗽病征的靶向化学疗法已建起，但是根据举例来说之中2名症状的经验，确仍建议可用戈吡酯放射治疗。

MTHFR诱因症状无非不常大专一病态小神经元放大镜发挥，可有弥漫病态大小脑萎缩、小小脑和小脑干风湿热和脱上皮改变。举例来说之中3名症状以外有相似的发挥（虽然以往不一）。小脑尺寸提高和风湿热在P2和P3之中更轻微（布2）。此外，P1还有2个心律不整病故称，分别位于右下外边和额叶，提示未激活的MTHFR基因突变基因突变在避免血栓病态政治事件之中的重要病态。

虽然举例来说之中3名症状尤其有所不同的MTHFR基因突变基因突变，相似的基因突变背景，但是其临床发挥的严重以往变异不小。P2和P3尤其更重的遗传基因。帕金森氏症病态帕金森氏症发生较早意味著与较差的预后则有统病态。各种因素所如缺乏膳食补充剂、感染、在现实生活可用笑心、以及仍然系统设计抗痫类固醇意味著加重病情。

同类型证据辨识型式谷胱甘肽硫酯在体内有神经元危险病态，该颗粒是一种专一病态型式谷胱甘肽可能的代谢游离。博来霉素水解酶和对钾磷酶1与型式谷胱甘肽硫酯碳水化合物则有统病态，意味著增强其神经元危险病态。不同的型式谷胱甘肽可能神经元危险病态颗粒，其碳水化合物意味著避免症状消失不同以往的神经元则有统发挥。尽管如此，上位基因突变的关联意味著也与不同遗传基因则有统病态。

重度MTHFR诱因的神经元危险病态意味著是多因素所避免的，远大于一些共造出口处的变量，如可上升型式谷胱甘肽水准的各种因素所、在便磷酸化通路不同7集发生的蛋白酶减少、型式谷胱甘肽游离的关联病态碳水化合物、固有的大脑兴奋病态、以及之中枢神经元则有统不同的年岁依赖病态侵害等。

因此，高型式谷胱甘肽血病征上升之中枢神经元则有统对其他侵害因素所的敏感病态，意味著是孩童咳嗽病征的诱发因素所而非主要诱因。在孩童咳嗽病征之中，MTHFR诱因是一个重要的辨别诊断。对本病征的快速诊断和专一病态干预措施意味著对症状预后有更多的作用。

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编辑： neuro212